Tiada ubat untuk lebih 1.6 juta orang di Amerika Syarikat yang menghidap penyakit Crohn (CD) dan simptomnya, termasuk sakit perut, sakit usus dan penurunan berat badan yang teruk. CD ialah sejenis penyakit radang usus (IBD) di mana sistem imun badan sendiri menyerang saluran gastrousus, dan rawatan tertumpu kepada mengawal gejala penyakit dalam fasa akut dan menguruskannya dalam pengampunan. Tetapi baru-baru ini, penyelidik di Sekolah Perubatan Universiti Case Western Reserve mengenal pasti laluan dalam sistem imun yang diaktifkan dalam CD dan yang menjanjikan untuk menyiasat rawatan baharu.
Fabio Cominelli, MD, profesor perubatan di Sekolah Perubatan dan ketua gastroenterologi di Pusat Perubatan Cleveland Hospital Universiti, mengetuai kajian selama tiga tahun, diterbitkan baru-baru ini dalam Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatologi, memfokuskan pada kronik keradangan yang berlaku pada individu yang terdedah secara genetik dengan CD.
Menggunakan model tetikus CD, Cominelli dan pasukannya menyiasat interaksi antara kelas protein yang dipanggil faktor nekrosis tumor dan reseptor pada permukaan, dipanggil Fn14. Matlamat mereka adalah untuk melihat bagaimana faktor nekrosis tumor (atau TWEAK, untuk Inducer Lemah seperti Faktor Nekrosis Tumor Apoptosis) dan reseptor selnya, Fn14, boleh memainkan peranan dua untuk melindungi usus daripada ciri keradangan akut dan kronik dalam CD., dan cara ia juga boleh mencetuskannya.
Para saintis telah mengkaji interaksi TWEAK/Fn14 selama sekurang-kurangnya dua dekad untuk memahami peranannya dalam keradangan. Cominelli dan pasukannya, bagaimanapun, adalah yang pertama menerangkan kompleks isyarat ini dalam CD.
"Semasa keradangan awal, TWEAK/Fn14 diaktifkan untuk menyembuhkan kerosakan tisu," kata Cominelli. "Namun, semasa kemudiannya, keradangan kronik, peningkatan dan tahap Fn14 yang berterusan boleh menyebabkan keradangan patologi dan fibrosis."
Rawatan CD hari ini, seperti steroid dan antibodi monoklonal, mungkin berfungsi untuk seketika, tetapi selalunya tidak berkesan. Mereka juga boleh menyebabkan hipertensi, jangkitan dan risiko kecacatan kelahiran pada wanita hamil yang dirawat untuk IBD. Memandangkan pesakit CD mengalami kemarahan, rawatan berulang di hospital, pembedahan dan rawatan yang lega dengan selang masa pengampunan, penyakit ini menjadi mengubah hidup secara mendadak dan memberi tekanan dari segi emosi.
Untuk lebih memahami kaitan antara TWEAK/Fn14 dan keradangan kronik, pasukan penyelidik menggunakan tikus yang dibiakkan untuk membangunkan penyakit seperti CD, dan kemudian secara genetik memadamkan reseptor permukaan sel Fn14. Tikus dengan Fn14 yang dipadam secara genetik mempunyai keradangan yang kurang teruk. Mereka yang mempunyai reseptor Fn14 mengalami keradangan usus kronik dan parut.
Untuk menguji sama ada penemuan mereka pada tikus boleh bermakna kepada CD pada manusia, pasukan penyelidik kemudian menggunakan diagnostik molekul untuk menganalisis tisu usus yang direseksi daripada pesakit dengan dan tanpa IBD. Keputusan menunjukkan ekspresi berlebihan TWEAK/Fn14 yang ketara dalam tisu daripada pesakit dengan CD. Cominelli percaya bahawa menyekat Fn14 secara farmakologi menggunakan ubat dan antibodi baru boleh mengurangkan keradangan dan fibrosis dalam CD.
Kajian ini mempunyai implikasi untuk rawatan kanser juga. Menurut Cominelli, memandangkan keradangan kronik boleh membawa kepada permulaan dan pertumbuhan tumor pada pesakit dengan IBD, pesakit tersebut terdedah kepada risiko mendapat kanser kolorektal yang berkadar terus dengan tahap dan tempoh penyakit mereka.
"Penyelidikan ini mewujudkan rasional untuk menyiasat terapi inovatif yang boleh memperbaiki dan menyelamatkan nyawa," kata Cominelli.
