Perbezaan utama antara beberapa pesakit kanser pankreas yang bertahan dalam jangka panjang dan ramai yang penyakitnya mengatasi semua rawatan adalah tanda bakteria pada tumor mereka yang sama ada merangsang atau menyekat tindak balas imun, sebuah pasukan yang diketuai oleh penyelidik dari The University dari Texas MD Anderson Cancer Center melaporkan dalam jurnal Cell.
Para penyelidik juga menunjukkan bahawa pemindahan mikrobiota najis (FMT) daripada mangsa yang terselamat jangka panjang mendorong tindak balas imun dan menyekat tumor dalam model tikus penyakit dengan mengubah bakteria pada tumor - mikrobiomnya.
"Hasil eksperimen FMT mewakili peluang terapeutik yang ketara untuk meningkatkan rawatan kanser pankreas dengan mengubah persekitaran mikro imun tumor," kata pengarang kanan Florencia McAllister, M. D., penolong profesor Pencegahan Kanser Klinikal di MD Anderson. "Ada janji di sini tetapi kami mempunyai banyak kerja di hadapan."
MD Anderson's Pancreatic Cancer Moon Shot™ telah memberikan McAllister pembiayaan untuk membangunkan percubaan klinikal pemindahan najis untuk kanser pankreas. Program Moon Shots™ ialah usaha kolaboratif untuk mempercepatkan pembangunan penemuan saintifik ke dalam kemajuan klinikal yang menyelamatkan nyawa pesakit.
Kebanyakan pesakit dengan adenokarsinoma duktus pankreas - bentuk kanser pankreas yang paling biasa - mempunyai penyakit peringkat akhir apabila didiagnosis. Hanya 9% bertahan hingga lima tahun. Mereka yang menghidap kanser peringkat awal yang boleh dibuang melalui pembedahan mempunyai kadar berulang yang tinggi dan median survival 24-30 bulan.
Tiada biomarker genom telah dikenal pasti yang menjelaskan sebab untuk kelangsungan hidup jangka panjang dalam sebahagian kecil pesakit itu, kata McAllister.
Penyelamat jangka panjang mempunyai mikrobiom tumor yang pelbagai
Walaupun penyelidikan baru-baru ini telah menunjukkan bahawa komposisi dan kepelbagaian mikrob yang hidup dalam saluran penghadaman - mikrobiom usus - boleh menjejaskan cara imunoterapi kanser berfungsi, sedikit penyelidikan telah menumpukan pada bakteria dalam tumor dan bagaimana ia boleh menjejaskan prognosis dan kelangsungan hidup, kata McAllister. "Kami telah mengetahui terdapat bakteria pada tumor pankreas, jadi kami bertanya 'adakah bakteria ini mempunyai peranan dalam kanser?'"
Untuk melancarkan kajian pertama dalam kanser pankreas, McAllister dan rakan sekerja menganalisis DNA bakteria dalam tumor mangsa jangka panjang yang terselamat yang dipadankan dengan mangsa yang terselamat jangka pendek daripada dua kohort bebas di MD Anderson dan Hospital Johns Hopkins. Dalam kohort MD Anderson, survival median adalah 10 tahun untuk mangsa yang terselamat jangka panjang (22 pesakit) dan 1.6 tahun untuk mangsa yang terselamat jangka pendek (21 pesakit). Dalam kohort pengesahan daripada Johns Hopkins, 15 pesakit mempunyai kemandirian keseluruhan lebih daripada 10 tahun, dan 10 bertahan kurang daripada lima tahun.
Menggunakan penjujukan gen rRNA 16S, pasukan mendapati mangsa yang terselamat jangka panjang mempunyai kepelbagaian spesies bakteria yang jauh lebih besar daripada mangsa yang terselamat jangka pendek. Stratifikasi pesakit MD Anderson hanya dengan ukuran kepelbagaian ini menunjukkan mereka yang mempunyai kepelbagaian tinggi mempunyai kemandirian median 9.66 tahun dan mereka yang mempunyai kepelbagaian rendah mempunyai kemandirian median sebanyak 1.66 tahun.
Hasil kepelbagaian adalah bebas daripada faktor lain, seperti terapi sebelumnya, indeks jisim badan dan penggunaan antibiotik, menjadikannya peramal kelangsungan hidup bagi pesakit pembedahan dan menunjukkan potensi kepentingan mikrobiom tumor dalam perkembangan kanser.
Penyelidik juga mendapati perbezaan ketara dalam komuniti bakteria yang terdapat dalam setiap kumpulan yang terselamat. Mereka yang terselamat jangka panjang menunjukkan kelimpahan relatif Pseudoxanthomonas, Saccharropolyspora dan Streptomyces. Kehadiran ketiga-tiga taksa, serta spesies Bacillus Clausii, meramalkan hasil yang lebih baik untuk pesakit dalam kedua-dua kohort MD Anderson dan Johns Hopkins.
Mikrobiom khusus meningkatkan serangan imun pada tumor
Imunohistokimia menunjukkan ketumpatan sel T yang lebih besar, termasuk pelbagai pembunuh sel positif CD8, dalam tumor mangsa jangka panjang yang terselamat dalam kedua-dua kohort MD Anderson dan Johns Hopkins, selaras dengan penyelidikan terdahulu yang menunjukkan lebih aktif tindak balas imun dalam mangsa yang terselamat jangka panjang.
McAllister dan rakan sekerja menemui korelasi yang kuat antara penyusupan sel imun dan kepelbagaian mikrobiom tumor. Analisis tambahan menunjukkan penyusupan imun dan pengaktifan sel T dikaitkan dengan tiga jenis bakteria diperkaya yang ditemui pada tumor mangsa yang terselamat jangka panjang.
Dengan perkaitan yang jelas antara mikrobiom tumor dan tindak balas imun, pasukan berusaha mencari cara untuk menukar mikrobiom tumor.
Menggunakan mikrobiom usus untuk mengubah mikrobiom tumor
"Anda tidak boleh memodulasi mikrobiom tumor secara langsung, tetapi anda boleh memodulasi mikrobiom usus, dan jika terdapat perbincangan silang antara usus dan mikrobiom tumor, anda boleh menukar mikrobiom tumor secara tidak langsung," kata McAllister.
Pasukan itu membandingkan bakteria dalam usus, dalam tumor dan dalam tisu bersebelahan dalam tiga pesakit pembedahan. Mereka mendapati mikrobiom usus mewakili kira-kira 25% daripada mikrobiom tumor, tetapi tiada dalam tisu biasa bersebelahan, menunjukkan bakteria dalam usus boleh menjajah tumor pankreas.
Para penyelidik memindahkan mikrobiota najis daripada pesakit kanser lanjutan ke dalam tikus dan mendapati bahawa mikrobiom penderma mewakili kira-kira 5% daripada mikrobiom tumor yang terhasil tetapi 70% daripada keseluruhan mikrobiom tumor telah diubah sebaliknya oleh pemindahan itu.
"Kini kami tahu anda boleh menukar sepenuhnya komposisi bakteria mikrobiom tumor dengan melakukan FMT," kata McAllister.
Membalikkan penindasan imun dengan pemindahan najis
Seterusnya, mereka melakukan pemindahan najis kepada tikus daripada pesakit yang menghidap kanser pankreas lanjutan, pesakit yang telah bertahan lebih daripada lima tahun dan tidak mempunyai bukti penyakit, dan kawalan yang sihat.
Lima minggu selepas pelaksanaan tumor, tikus yang telah menerima FMT daripada pesakit dengan penyakit lanjutan mempunyai tumor yang jauh lebih besar daripada tikus yang menerima FMT daripada mangsa yang terselamat jangka panjang (70% saiz purata lebih kecil) atau kawalan yang sihat (purata 50% lebih kecil saiz).
Pemprofilan imun menunjukkan tikus yang menerima FMT daripada mangsa jangka panjang yang terselamat mempunyai bilangan yang jauh lebih tinggi dan pengaktifan sel T positif CD8 yang lebih besar berbanding dua kumpulan lain. Mereka yang menerima FMT daripada pesakit peringkat lanjut telah meningkatkan sel T pengawalseliaan dan sel penindas terbitan myeloid, yang kedua-duanya menyekat tindak balas imun.
Untuk menilai sama ada kesan FMT bergantung pada sistem imun, pasukan telah menghabiskan sel T dalam sekumpulan tikus yang dirawat dengan FMT yang terselamat jangka panjang, yang menyekat sepenuhnya kesan anti-tumor pemindahan.
